На главную страницу Печать страницы Карта сайта
Единая справочная служба 8 (800) 775-19-55
Москва +7 (495) 274-01-44
Новосибирск +7 (383) 209-14-06
Тула +7 (4872) 25-00-33
Ставрополь +7 (8652) 37-17-24
Калининград +7 (4012) 67-00-06
Уфа +7 (347) 251-57-44
Екатеринбург +7 (343) 286-25-16
Санкт-Петербург +7 (812) 448-63-62
Ростов-на-Дону +7 (863) 251-58-86 Тюмень +7 (3452) 39-84-30
Н. Новгород +7 (831) 216-12-05
Хабаровск +7 (4212) 47-60-42
Красноярск +7 (391) 200-81-64
Саратов +7 (8452) 69-53-53
Найти

Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА)

Очевидно, что для оценки эффективности такого подхода требуются специальные стратегические исследования с «адаптивным» дизайном, которые существенно отличаются от классических рандомизированных клинических исследований и находятся гораздо ближе к клинической практике. До настоящего времени имеются лишь единичные публикации по практическому применению рекомендаций Т2Т, существуют проблема выбора критериев эффективности, а также ряд других важных проблем, связанных с внедрением этих рекомендаций. Российское исследование РЕМАРКА призвано ответить на эти вопросы. Дизайн исследования РЕМАРКА представляет собой практическую адаптацию стратегии Т2Т к лечению больных активным ранним РА и РА в развернутой стадии, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, с помощью метотрексата в подкожной форме и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Предварительный анализ показывает, что терапия по протоколу РЕМАРКА успешна у большинства пациентов. Достигнута высокая частота низкой активности РА и ремиссии при монотерапии подкожной формой метотрексата. Пациенты, нуждающиеся в подключении ГИБП, возможно, изначально являются более резистентными к терапии. Больные ранним РА имеют более высокие шансы на успешное лечение по принципам Т2Т, чем больные развернутым РА.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, лечение до достижения цели, исследование РЕМАРКА, метотрексат, генно-инженерные биологические препараты.

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное воспалительное ревматическое заболевание, характерной особенностью которого является прогрессирующее течение с формированием деформаций и тяжелых функциональных нарушений опорно-двигательного аппарата, поражением внутренних органов, что ведет к инвалидности и сокращению продолжительности жизни больных. За последнее десятилетие произошли серьезные изменения в подходах к ведению больных РА, которые позволили существенно улучшить результаты лечения и сделали возможным поставить новую цель – достижение клинической ремиссии. С 2003 г. для разработки методов и стандартов ранней диагностики и лечения РА под эгидой Российской академии медицинских наук, Ассоциации ревматологов России и ФГБУ «НИИР» РАМН проводятся исследования по программе РАДИКАЛ («Ранний Артрит: Диагностика, Исход, Критерии, Активное Лечение»). Предварительные результаты, полученные в рамках программы, свидетельствуют о наличии предпосылок к переходу терапии РА на принципиально новый уровень, таких как снижение риска инвалидности, тяжелых потенциально смертельных осложнений болезни, экономических потерь для общества, по крайней мере, в среднесрочной перспективе.

Важнейшим фактором, определяющим прогресс в лечении РА, стало внедрение принципа активной ранней агрессивной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), среди которых ведущее место занимает метотрексат (МТ). МТ давно применяется для лечения РА и является «золотым стандартом» терапии. В то же время вопросы оптимизации тактики применения этого препарата продолжают активно изучаться. Хотя в рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях (РПКИ) и в клинической практике МТ чаще назначают перорально, в настоящее время наблюдается тенденция к более широкому использованию его подкожной формы. Теоретическим основанием для применения последней является то, что биодоступность перорального МТ вариабельна (20–80%), в то время как биодоступность подкожной формы значительно выше и более стабильна, особенно при назначении рекомендуемых в настоящее время высоких доз и их быстрой эскалации. Данные клинических исследований убедительно свидетельствуют о более высокой эффективности и меньшей токсичности парентерально (в первую очередь, подкожно) вводимого МТ по сравнению с пероральной формой, что позволяет существенно снизить потребность в назначении ГИБП. Важнейшим инновационным фактором прогресса фармакотерапии РА стало широкое внедрение терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). Эффективность комбинированной терапии РА МТ и ГИБП продемонстрирована в серии РПКИ, их метаанализе и подтверждена данными российских исследований. Особенно большой интерес представляют материалы недавно проведенных исследований, подтверждающих важнейшее стратегическое значение монотерапии МТ при раннем РА в отношении индукции ремиссии, независимо от последующего назначения того или иного ГИБП. В развернутом виде современные рекомендации по ведению пациентов с РА были представлены в 2010 г. в международной программе «Treat to target» («Лечение до достижения цели»). В программе выдвигаются четыре основных принципа и 10 рекомендаций, включающих достижение клинической ремиссии (или низкой активности) как основной цели терапии, необходимость частого (каждые 1–3 мес) контроля активности болезни с использованием валидированных комплексных показателей, тщательную оценку функции и структурных повреждений, тесное взаимодействие врача и пациента. Рекомендации, сформулированные в концепции «Лечение до достижения цели», позитивно восприняты ревматологическим сообществом. Хотя в настоящее время имеются лишь немногочисленные публикации по практическому применению рекомендаций, их результаты свидетельствуют о существенных преимуществах стратегии перед рутинным ведением пациентов (табл. 1). Следует особо подчеркнуть, что исследования, посвященные оценке стратегии лечения РА, существенно отличаются от стандартных РПКИ противоревматических препаратов. В последние годы вокруг оптимального протокола клинических исследований этих препаратов развернулась серьезная дискуссия. Новые возможности терапии и изменившаяся в целом парадигма лечения таких тяжелых хронических болезней, как РА, привели к изменению требований к планированию протоколов соответствующих клинических исследований (табл. 2). Очевидно, что исследования с «прагматическим дизайном» гораздо ближе к клинической практике, чем классические РПКИ, хотя и уступают им в отношении уровня доказательности. Поэтому «стратегические» исследования с «адаптивным дизайном», основанным на принципах «Лечение до достижения цели», имеют огромное практическое значение. Существует проблема выбора критериев эффективности, в первую очередь клинической ремиссии. В частности, недостаточно данных о практическом применении нового ее определения с помощью индекса SDAI вместо традиционного индекса DAS28. Не определено место индексов, основанных на самооценке («self-reported») больными своего состояния (RAPID3), в стратегии активного контроля. Необходимо оценить перспективы применения инструментальных методов: магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ультразвукового исследования (УЗИ) суставов, а также современных иммунологических и иммуногенетических биомаркеров как инструментов мониторинга и прогнозирования эффективности терапии в рамках стратегии «персонифицированной» терапии РА. Требуется определить значение новой стратегии лечения в отношении снижения кардиоваскулярного риска, а также остеопоретических переломов у больных РА. Открытым является вопрос об оптимизации глюкокортикоидной и симптоматической (анальгетической) терапии при РА, поскольку имеющиеся данные, касающиеся применения этих препаратов, весьма противоречивы. Не ясен вопрос о поддерживающей терапии (в частности, о возможности отмены ГИБП) у пациентов после достижения ремиссии, о способах достижения «безлекарственной» ремиссии.

 

Таблица 1

Эффективность терапии РА согласно протоколу «Лечение до достижения цели» по сравнению с рутинной клинической практикой

Авторы (исследование)

Характеристика  исследования

 

длительность, нед.

группы сравнения

"конечная точка"

n

женщины, %

 

Grigor C. et al. [77] (TICORA)

18

Строгий контроль Обычная практика

DAS <2,4

55                           55

71                             69

 

Verstappen S.M. et al. [78] (CAMERA)

12 и 24

Строгий контроль Обычная практика

Ремиссия

151                            148

69                               66

 

Goekoop-Ruitermant J.P. et al. [79] (BeST)

12

Строгий контроль Обычная практика

DAS ≤2,4

234                      201

66                               42

 

Schipper L.G. et al [80] (DREAM)

12

Строгий контроль Обычная практика

DAS28 <2,6

126                      126

62                               61

 

Авторы (исследование)

Базовая характеристика

Результат - ремиссия, %

возраст, годы

РФ

АЦЦП

длительность

активность

Grigor C. et al. [77] (TICORA)

51± 15           54± 11

75                                           73

Н.д.

16±  16 мес          20±  16 мес

DAS: 4,9± 0,9 DAS: 4,6 ± 1,0

65                                           16

Verstappen S.M. et al. [78] (CAMERA)

54± 14           53± 15

66                                                  62

Н.д.

   

12 мес - 35; 24 мес - 50 12 мес - 14; 24 мес - 37

Goekoop-Ruitermant J.P. et al. [79] (BeST)

54± 13           54± 15

66                                             42

Н.д.

6,0 [3,6; 12] мес 4,8 [3,6; 7,2] мес

DAS28: 6,1± 1,0 DAS28: 5,7 ± 1,0

31                                            18

Schipper L.G. et al [80] (DREAM)

56± 13           57± 14

63                                            74

Н.д.

3,4 [1,8; 6,8] мес 4,1 [2,1; 8,5] нед

DAS28: 5,0± 1,2 DAS28: 4,8 ± 1,1

55                                           30

 

Таким образом, проведение исследований по практическому применению стратегии «Лечение до достижения цели» у больных РА с последовательным применением МТ и ГИБП с разными механизмами действия (ингибиторы ФНОα, блокаторы костимуляции Т-лимфоцитов, ингибиторы интерлейкина 6 и анти-В-клеточная терапия) и активным мониторингом процесса достижения ремиссии в сочетании с изучением широкого спектра иммунологических и инструментальных методов исследования является чрезвычайно актуальным.  

 

Таблица 2

Основные варианты дизайна контролируемых клинических испытаний в области ревматологии в зависимости от цели исследования

 

Тип исследования

Цель исследования

Особенности дизайна

Исследования эффективности (efficacy trials, explonatory trials)

Демонстрация эффективности метода лечения (преимущественно с целью регистрации)

Клиническое двойное слепое, РПКИ с группой на активном препарате и группой сравнения

Прагматические исследования (pragmatic trials) •Сравнительные исследования (comparative trials)

Сравнение методов лечения для решения вопросов, возникающих в практике (какой метод должен быть терапией выбора, оптимальные дозировки и последовательность применения препаратов и т.д.)

Прагматические исследования (progmatic trials)     •Сравнительные исследования (comparative trials)

Сравнение конкретных препаратов Сравнение конкретных препаратов, а так же доз и режимов лечения

•РКИ с двумя группами на активных препаратах (superiority study, noninferiprity study)          •РКИ с переключением ("кроссовер")                                     •РКИ с несколькими (3 и более) группами

•Стратегические исследования (strategictrials, adaptivetrials)

Изучение возможности достижения (и сохранения) цели лечения

•Исследование с предусмотренной схемой переключения терапии при недостижении результата (например, DAS28 <2,6, или значение какого-либо биомаркера, и т.д.) •РКИ с несколькими группами и последовательным исключением терапии с худшим результатом ("drop the loser") • РКИ с принятием решения о продолжении или прекращении лечения в зависимости от раннего ответа на терапию ("stoporgo")

Все это вместе взятое послужило основанием для разработки протокола исследования РЕМАРКА (Российское исслЕдование МетотрексАта и биологических препаратов при Раннем аКтивном Артрите; REMARCA –russian acronym: Russian InvEstigation of MethotrexAte and biologics in eaRly aCtive inflammatory Arthritis). Цель исследования – определить эффективность и безопасность комбинированной терапии МТ в подкожной форме и ГИБП при использовании стратегии «Лечение до достижения цели» у больных с активным ранним РА и РА в развернутой стадии, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза. В рамках исследования планируется: 

  • сравнить различные индексы активности в качестве методов определения ремиссии в российской популяции;
  • определить, позволит ли назначение подкожной формы МТ в сочетании с оптимизацией режима его дозирования повысить частоту (а возможно, и скорость) наступления ремиссии;
  • определить, сохраняется ли (и как долго) ремиссии после отмены ГИБП, насколько эффективно повторное их назначение;
  • изучить значение достижения ремиссии в отношении снижения риска кардиоваскулярной патологии и остеопоретических переломов.

Объектом исследования являются больные РА с давностью болезни ≤3 лет, удовлетворяющие критериям включения и исключения, разработанным для проведения настоящего исследования. План исследования представлен на рис. 1. Диагноз РА основывается на критериях Американской коллегии ревматологов (ACR) 1987 г. и ACR и Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2010 г. При включении в исследование больные РА стратифицирутся на две группы: больные ранним РА (длительность симптомов

Для включения в группу больных развернутым РА требуются:

  1. Диагноз РА (по критериям ACR 1987 г.).
  2. Длительность болезни >6 мес, но
  3. Высокая активность РА: SDAI≥11, число припухших суставов (ЧПС) ≥3, СОЭ (по Вестергрену) ≥28 мм/ч или уровень С-реактивного белка (СРБ) ≥10 мг/л.
  4. Недостаточный эффект предшествующей терапии (включая любой БПВП, кроме МТ подкожно в дозе ≥20 мг/нед) в анамнезе или отсутствие терапии БПВП в анамнезе.

Для включения в группу больных ранним РА необходимо наличие следующих критериев:

  1. Диагноз РА (по критериям ACR/EULAR 2010 г.).
  2. Длительность симптомов
  3. Высокая активность РА: SDAI ≥11, ЧПС ≥3, СОЭ (по Вестергрену) ≥28 мм/ч или СРБ ≥10 мг/л.
  4. Наличие неблагоприятных прогностических факторов: обнаружение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), IgМ ревматоидного фактора (РФ), эрозий по данным стандартной рентгенографии, высокая активность и значение индекса HAQ.
  5. Отсутствие терапии БПВП до включения в исследование.

Критерии исключения:

  1. Латентный туберкулез (по данным скрининга).
  2. Вирусные гепатиты В, С и ВИЧ-инфекция.
  3. Онкологические заболевания в течение последних 5 лет.
  4. Демиелинизирующие заболевания нервной системы.
  5. Тяжелая застойная сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по NYHA).
  6. Активная бактериальная или вирусная инфекция.
  7. Аллергические реакции на белковые препараты в анамнезе.
  8. Беременность и кормление грудью.

Всем больным, включенным в исследование, назначается терапия МТ подкожно (Методжект) в начальной дозе 10 мг/нед и с быстрой эскалацией дозы до 20–30 мг/нед (в зависимости от переносимости). Через 3 мес от начала лечения МТ оценивается эффективность терапии. В случае достижения ремиссии (SDAI <3,3) или «хорошего» терапевтического «ответа» (снижение SDAI на 17 баллов от первоначального значения) лечение остается без изменений и больные продолжают получать монотерапию МТ. При отсутствии этого эффекта или непереносимости подкожно вводимого МТ принимается решение об изменении терапии путем проведения консилиума. При недостаточной эффективности к терапии МТ добавляется ингибитор ФНОα (АДА, цертолизумаба пэгол) или АБЦ, в особых случаях – другие ГИБП. В случае недостаточной эффективности «первого» ГИБП он заменяется на препарат другого класса (ритуксимаб, тоцилизумаб). При развитии стойкой (≥6 мес) ремиссии решается вопрос об отмене ГИБП с сохранением терапии МТ. При обострении после отмены ГИБП терапия тем же препаратом возобновляется. В рамках протокола принято решение не форсировать назначение ГК и применять их преимущественно внутрисуставно. Только при наличии особых показаний, а также если больные получали перорально низкие дозы ГК до включения в исследование, допускается продолжение приема этих препаратов. При непереносимости подкожной формы МТ возможно назначение других БПВП (лефлуномид, СУЛЬФ). Больные могут применять нестероидные противовоспалительные препараты и парацетамол по требованию. Все противоревматические препараты назначают в зарегистрированных дозах с обязательным тщательным контролем безопасности терапии согласно российским рекомендациям. Терапия сопутствующих заболеваний в соответствии с показаниями может применяться без ограничений.

 

Таблица 3

Характеристика включенных в исследование РЕМАРКА больных с ранним (группа А, n=72) и развернутым (группа Б, n= 60) РА

Показатель

Группа

Средняя 

SD

Длительность болезни, годы

А               Б

3,88* 40,25

1,68    58,75

Возраст, годы

А               Б

51,11 51,43

14,25 13,77

DAS28

А               Б

5,53      5,21

1,32          1,22

CDAI

А               Б

29,67    27,5

13,08    12,8

SDAI

А               Б

34,01 30,01

15,7       13,5

HAQ

А               Б

1,55      1,27

0,61      0,73

СРБ, г/л

А               Б

31,99 29,1133

39,12    29,3

РФ, ЕД/мл

А               Б                Б

399,9 153,6 263,57

1105,3 197,21 192,76

АЦЦП, ЕД/мл

А               Б

149,27 144,64

83,56 81,19

 

В рамках протокола РЕМАРКА, помимо стандартных клинико-лабораторных методов, планируется серия дополнительных инструментальных и лабораторных исследований в динамике. Рентгенологическое исследование суставов (индекс Шарпа/ван дер Хейде) проводится на рентгенодиагностическом комплексе EVOLUTION 80F (Stephanix, Франция), двухэнергетическая рентгеновская денситометрия на аппарате Discovery-A (HOLOGIC, США). Для МРТ использовали МР-томограф «O-scan» 0,31 Т (Esaote, Италия), программы XBone, Т1-взвешенный режим и режим Т2 STIR. Оцениваются изменения в костях и суставах запястий и в пястно-фаланговых суставах. Верификация отека костного мозга и синовита основана на выявлении на МР-томограммах высокой интенсивности МР-сигнала в режиме STIR и снижения интенсивности МР сигнала в Т1-взвешенном режиме. Остеит (эрозии) определялись как краевые дефекты костной ткани в суставах различной степени выраженности. УЗИ суставов проводится на УЗсканерах GE Logic 9 и ESAOTE MyLabTwice с использованием линейных датчиков 10–13, 12–15 и 13–18 МГц в серой шкале и режиме энергетического допплера. Оцениваются лучезапястный, межзапястный, II, III пястно-фаланговые, II, III проксимальные межфаланговые, коленный (супрапателлярный, латеральный и медиальный завороты), II, V пястно-фаланговые суставы доминирующей конечности. Верификация синовита осуществляется в режимах серой шкалы и энергетического допплера согласно критериям OMERACT. Помимо абсолютных значений в серой шкале, проводится полуколичественная оценка в В-режиме и энергетическом допплере от 0 до 3 баллов. Помимо выраженности синовита определяется наличие эрозий, а также вовлечение сухожилий (тендовагиниты) – в режиме серой шкале (выпот) и энергетического допплера (воспаление). В рамках программы иммунологического мониторинга планируется исследование следующих биомаркеров: сывороточная концентрация СРБ и IgM РФ, основных классов иммуноглобулинов (IgG, IgM и IgA) иммунонефелометрическим методом (BN ProSpec, Siemens, Германия) и высокочувствительный тест с латексным усилением (СРБ); количественное определение АЦЦП в сыворотке крови электрохемилюминесцентным методом (Cobas e411, Roche, Швейцария) и методом иммуноферментного анализа (ИФА; Axis-Shield, Великобритания); концентрация IgA РФ и антител к цитруллинированному виментину (АМЦВ) методом ИФА (ORGENTEC Diagnostika, Германия); концентрация 27 цитокинов в сыворотке крови (ИЛ1β, ИЛ1Рa, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, ИЛ7, ИЛ8, ИЛ9, ИЛ10, ИЛ12, ИЛ13, ИЛ15, ИЛ17, Eotaxin, FGFbasic, G-CSF, GM-CSF, ИФНγ, IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGF bb, RANTES, ФНОα, VEGF) с использованием мультиплексной технологии хMАР (Bio-Plex Array System, BIO-RAD, США); уровень матриксной металлопротиназы 3 (ММП 3) методом ИФА (INVITROGEN, GEN, США). У всех пациентов проведена оценка традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2007) с определением суммарного риска развития кардиоваскулярных осложнений по шкале SCORE, электрокардиографии (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления, эхокардиографию (ЭхоКГ), дуплексное сканирование экстракраниального отдела сонных артерий, мультиспиральную компьютерную томографию сердца с определением коронарного кальциевого индекса по шкале A. Agatston. По показаниям планируется выполнение стресс-ЭхоКГ и коронароангиографии.

В настоящее время в исследование включено 132 пациента с РА: 103 (78%) женщины и 29 (22%) мужчин; 81% РФ-позитивных, 66% АЦЦП-позитивных, с ранним (n=72) и развернутым (n=60) РА (табл. 3). Как видно из табл. 3, пациенты, включенные в исследование РЕМАРКА, по основным характеристикам не отличались от пациентов, вошедших в протоколы исследований других авторов. В предварительный анализ включено 53 пациента (динамика через 3 мес) и 26 пациентов (динамика 6 мес). В целом низкая активность РА по DAS28 достигнута у 34 (64%) и ремиссия по DAS28 – у 17 (32%) больных. Монотерапия МТ была эффективна у 26 (49%) больных, назначение ГИБП потребовалось 27 (51%) пациентам. Непосредственные результаты у пациентов с «хорошим» эффектом монотерапии МТ были лучше (низкая активность по DAS28 – 69%, ремиссия по DAS28 –38,5%), чем у больных, которым потребовалось назначение ГИБП (59 и 26% соответственно). У больных с ранним РА частота ремиссии была выше (35,7%), а потребность в ГИБП – ниже (28%), чем у больных с большей длительностью болезни (46,4 и 56% соответственно). В рамках кардиологического протокола обследовано 62 пациента с достоверным диагнозом РА: 46 (74%) женщин и 16 (26%) мужчин; средний возраст 56 лет. По предварительным результатам, у половины пациентов с ранним РА отмечается высокий кардиоваскулярный риск, что требует назначения соответствующей терапии.

Таким образом, предварительные результаты свидетельствуют о том, что ранняя агрессивная монотерапия подкожно вводимым МТ в рамках протокола РЕМАРКА является перспективным подходом в отношении индукции ремиссии у пациентов с активным РА, что соответствует материалам других исследований (см. табл. 1). Больные с ранним РА имеют более высокие шансы достигнуть ремиссии, чем больные с развернутым РА. Можно предположить, что пациенты, нуждающиеся в назначении ГИБП, принадлежат к более тяжелому прогностически неблагоприятному субтипу РА, резистентному к проводимой терапии.

 

Авторы: Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина, Ю.В. Муравьев, Н.В. Демидова, Г.И. Гринева,

Д.С. Новикова, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, А.В. Смирнов, А.В. Волков,

А.С. Авдеева, Е.В. Лопарева, Ю.А. Олюнин, Г.В. Лукина, Т.В. Попкова, Е.Л. Насонов

 

4 сентября 2015
все статьи

Корзина Корзина

Товаров 0
На сумму 0 руб.

Урокиназа медак Урокиназа медак

Урокиназа медак

Идеальный тромболитик в лечении окклюзий периферических сосудов

Вход Вход

Логин 

Пароль 

 

Регистрация

Забыли пароль?

Каталог товаров
Бараклюд

0,5 мг №30 таб п/пл/о

Цена: 7700 руб.

Ликвиджен

250 мл №1 бут

Цена: 907 руб.

Фитозид

20 мг/мл 5 мл №1 фл

Цена: 290 руб.

 
Оставить отзыв
ЗАО "Фирма ЕВРОСЕРВИС" | Юридический адрес: 121357, г. Москва, ул. Вересаева, 8 | ОГРН 1027739304130